CKD贫血治疗领域新策略新方向新数据
年9月17日至21日，美丽的西子湖畔——杭州，中华医学会肾脏病学分会年学术年会（CSN）隆重召开。
本次大会共设置大会报告12场，专题讲座场，口头发言54个，壁报交流份，特别设置了CSNASN联合论坛、CSNKDIGO联合论坛、ERA-EDTA联合论坛、CSN-ASN-ISN继续教育课程，是国内外肾病学领域学者交流的顶级讲台。会议汇集了国内外肾脏病学者莅临授课。
随着CKD贫血领域新型治疗药物的不断出现，对于CKD贫血发病机制，影响因素以及治疗方案的选择都有了新的认知，鉴于此大会组织了三场有关贫血卫星会专题，以目前先于欧美，在中国最先获批，日本刚刚获批的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）罗沙司他为代表，对CKD贫血的策略与展望带来了新的探讨。
CKD贫血治疗的新策略与新展望
主题为“CKD贫血治疗的新策略与新展望”，邀请大连医院肾内科林洪丽教授为讲者。大会主医院赵明辉教授。
大连医院肾内科林洪丽教授
医院赵明辉教授
1.对CKD贫血发病机制认识的不断深入
林教授指出：传统认为EPO生成不足、铁缺乏等是CKD贫血发病的主要原因，随着研究的不断深入，目前对其发病机制有了新的认知。CKD贫血发病原因复杂，受EPO绝对与相对不足、铁缺乏/铁代谢紊乱、失血、红细胞存活时间缩短、炎症状态、HIF通路反馈调节受损、感染、潜在的血液系统疾病、甲状旁腺功能亢进症、溶血、营养不足等多种因素影响。需要不断研发理想化的CKD贫血治疗药物，可以跨越上述受影响的因素，解决目前治疗困境。
2.CKD贫血治疗药物的革新
既往CKD贫血治疗方案为外源性注射ESA和铁剂。为了解决上述提到的问题，两类药物也进行了不断改良，针对ESAs类提高稳定性、延长半衰期。改良新铁化合物等。
而通过以低氧诱导因子（HIF）和氧感应系统的重大科学突破为基础，以脯氨酰羟化酶（PHD）为靶点的HIF-PHI类药物开启了CKD贫血治疗新手段的革新，对CKD贫血的治疗从外源性注射时代跨越进口服治疗时代。
HIF-PHI类药物通过模拟低氧反应，抑制剂PHD，稳定HIF-α水平，进而启动下游有红细胞生成相关的两类靶基因（EPO与铁）表达，综合调控红细胞的生成，改善CKD贫血。通过国内首个获批的HIF-PHI类药物罗沙司他的临床数据显示，其在透析和非透析人群均可有效提升并维持血红蛋白水平，试验期间无需常规应用静脉铁剂，同时还具有降低铁调素水平，促进铁利用，疗效不受炎症状态影响等特点。
3.CKD贫血治疗新靶点
林教授还指出，未来HIF-PHI、铁调素抑制剂、激活素配体结合剂等会成为CKD贫血治疗的新探索方向。1）除已经上市的罗沙司他外，目前多个HIF-PHI正处于研发中。2）针对铁调素-铁转运蛋白靶向治疗药物也正在研发中，包括BMP6-HJV-SMAD抑制剂、IL-6/STAT3抑制剂、铁调素肽中和剂、铁转运蛋白激动剂/稳定剂等。3）第三类研发的新型药物为激活素配体结合剂，激活素（“红细胞分化因子”），是一个可溶性的蛋白二聚体，其与其受体ActRI/ActRII结合后，激活Smad信号通路发挥作用，如激活素-A可诱导的未成熟红系祖细胞向成熟的红细胞分化、目前正在临床研发的两种药物包括Sotatercept(ACE-)和Luspatercept(ACE-)。
CKD贫血铁稳态失衡与HIF调控
主题为“CKD贫血铁稳态失衡与HIF调控”的讲者和主席分别医院刘医院李雪梅教授。
医院刘虹教授
医院李雪梅教授
刘虹教授从CKD贫血发病过程中非常重要的环节，铁代谢与HIF调控的相关性视角来阐述对于CKD贫血的深入认识。
1.CKD贫血存在铁稳态失衡，铁调素升高是关键因素。eGFR下降，补铁，炎症升高铁调素，引起功能性缺铁
刘虹教授首先分享了铁的生理学作用——是体内细胞生长，生存，DNA合成修复，线粒体功能，炎症调节血红蛋白生成的重要元素。铁与HIF共同维持细胞氧平衡。铁的吸收、转运、利用再循环维持体内的铁稳态平衡，并受严格调控，而铁调素是铁稳态的主要调节剂。CKD患者eGFR下降,炎症等因素可引起铁调素升高。由于引起铁稳态失衡存在多种不同的因素，因此对于CKD贫血患者需结合铁指标对铁状态进行评估。CKD患者存在多种原因引起铁缺乏，可分为绝对性铁缺乏和功能性铁缺乏，后者比例可达43%。CKD患者补铁治疗可纠正绝对性铁缺乏，而功能性铁缺乏，即使静脉铁补充也难以纠正，还可引发铁过载等安全性问题，亟待探索新的治疗模式。
2.HIF-PHI可调节铁代谢相关基因，有效降低铁调素，改善铁的吸收、转运和利用，从铁代谢环节纠正CKD贫血，且不受炎症状态影响
HIF-PHI类药物罗沙司他与既往的ESA仅调控EPO通路不同，还可以调节铁代谢相关基因。通过稳定HIF水平，调节铁代谢的多靶点，上调十二指肠色素B和二价金属离子转运体，促进铁的肠道吸收，上调转铁蛋白和转铁蛋白受体水平，促进铁的转运和利用，抑制铁调素的表达，增加肠上皮细胞和内皮网状细胞系统的铁释放，改善铁的利用。对于HIF调控铁调素，解决了功能性铁缺乏的关键障碍，而如何抑制也成为目前研究探索的热点。HIF抑制铁调素机制尚未完全阐明，目前认为主要通过间接机制，红细胞生成，促进骨髓中释放ERFE，而ERFE对铁调素有直接抑制作用。另外，研究发现血小板衍生生长因子-BB（PDGF-BB）可通过CREB/CREBH通路抑制铁调素表达，而PDGF-BB是在低氧调节下表达的，和HIF-a存在相关性。罗沙司他在中国人群的研究数据也证实，相较于ESAs，罗沙司他组铁调素水平降低幅度更大，提高了患者的转铁蛋白水平和总铁结合力，血清铁治疗期间保持稳定。而对于罗沙司他的安全性，刘虹教授指出，试验期间整体安全性良好，但需要更长时间，持续观察药物的安全性。
会议主席李雪梅教授也提出：针对CKD贫血的治疗，罗沙司他类药物综合改善了血红蛋白水平，而对于这种新型药物对铁代谢的调控与铁剂补充方面，还存在很多未知的问题，更深入的研究也在持续开展中。
罗沙司他在中国人群的临床应用
年7月25日在《新英格兰医学杂志》首次同时发表2篇由我国医生作为第一和通讯作者的新药罗沙司他三期临床试验数据，引起广泛
上海交通大医院肾内科陈楠教授
来自上海交通大医院肾内科陈楠教授做为试验牵头人分享了中国肾性贫血的疾病现状，罗沙司他作用机制以及重点介绍了罗沙司他在中国三期临床试验数据：
1.在中国透析和非透析人群中，试验2-4周Hb水平开始提升，并维持Hb至治疗目标。非透析人群中，治疗效果优于安慰剂。在中国透析人群中，与ESA相比，试验结果达到非劣效。
2.中国三期试验数据提示罗沙司他提升Hb水平不受炎症状态的影响。且对用药剂量没有影响，试验26周平均剂量为73mg，TIW，低于起始用药剂量。对于基线CRP水平较高的患者，应用罗沙司他对Hb的改善幅度大于阿法依泊汀组（两组Hb水平较基线变化分别为：0.9g/dlvs0.3g/dl）。
3.非透析人群第9周Hb应答率为84%，透析人群第23-27周Hb应答率为92.5%。
4.显著降低铁调素水平，提高了患者转铁蛋白水平和总铁结合力。
5.三期数据提示对血压无明显影响，具有改善血脂的趋势。
6.安全性与耐受性良好。在透析人群中，ESAs组高血压不良事件报告较多，罗沙司他组上感和高钾血症不良事件报告较多，中心试验对血钾水平进一步分析显示总体血钾升高患者比例治疗期间无明显变化。未来国外大样本，更长周期的临床数据可评估罗沙司他与血钾之间的相关性。
陈楠教授指出，罗沙司他两篇中国临床数据在《新英格兰医学杂志》的发表是国际医学届对中国肾内科医生学术水平的肯定，也表明中国初步建成国家药物创新技术体系！未来期待更广人群，更长周期的科学研究来继续验证罗沙司他的有效性与安全性，为肾性贫血患者带来持续获益，时刻谨记患者安全始终是第一位。
医院肾内科郝传明教授
会议主席医院肾内科郝传明教授总结时提出，罗沙司他是我国先于欧美获批上市的药物，中国的临床医生最先应用，没有更多的经验可借鉴，中国的临床医生有责任积累和分享这种新型药物的治疗经验，密切
随着研究的深入，新型药物的研发问世，对CKD贫血发病机制和最新的治疗策略有了全新的认知，期待更长周期的科学研究来继续验证罗沙司他以及各类新靶点、新方向药物的有效性与安全性，期待更多的临床医生累积新药的治疗经验，为CKD贫血的患者提供安全有效和革新的治疗方案！
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