完善贫血管理策略,铁剂应用的优化方案来了

辽宁白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_5824577.html

郭志勇教授

医学博士主任医师博士生导师

海军医院肾内科主任

中华医学会肾脏病学分会委员

全军肾脏病专业委员会副主任委员

上海肾脏病专科分会委员会副主任委员

中国医师协会肾脏内科医师分会常务委员

中国医师协会整合肾脏病学专委会副主任委员

中国中西医结合肾病专业委员会常务委员

全军血液净化专业委员会常务委员

长期主要从事于慢性肾脏疾病早期综合防治、梗阻性肾病、腹膜透析、肾移植。主编专著3部，在国内外核心杂志上发表论文余篇，分别获国家自然科学基金、军队“十一五”科研基金、上海科委基础研究重点项目、上海市科委中药领域科技支撑项目、上海市教委科研创新重点基金、上海市自然科学基金等多项基金资助，获上海市中西医结合科学技术奖一等奖，军队科技进步二等奖一项、科技进步三等奖二项、军队医疗成果二等奖一项、军队医疗成果三等奖二项。

缺铁性贫血（IDA）是影响全球人类健康的重要问题

目前，铁缺乏症（ID）仍是全球贫血的首要原因。据年统计数据显示，全球贫血患病率高达32.9%，并可引起68.36百万健康寿命损失年（YLD）1，疾病负担严重。慢性肾脏病（CKD）患者是缺铁性贫血的高危人群，CKD并发ID/IDA的发生率可达24％～85%2。且随着肾功能减退，贫血的发生率逐渐升高，贫血的程度也逐步加重。一项对例CKD患者进行的回顾性队列研究显示，与无贫血患者相比，最严重贫血患者死亡率显著增加，风险比（HR）为5.27（95%CI4.37-6.35）3。

另外，CKD患者的生活质量与Hb水平具有相关性。研究显示，Hb水平越高CKD患者生活质量评分越高，尤其是将Hb11g/dL与Hb为11~12g/dL的患者进行对比，结果更明显4。一项由复旦大学公共卫生学院发起的中国缺铁性贫血疾病负担和诊疗现状研究显示，合并IDA的慢性病患者医疗费用可增加30％~40％2。可见，IDA不仅显著降低CKD患者生活质量，还增加医疗费用。

然而，与较高的疾病负担相比，我国CKD贫血患者却明显补铁不足，Hb值达标率低。中国首项评估贫血患病率、患者认知和治疗状况的多中心横断面调查研究显示：我国患者的达标率（Hb为11~12g/dL）仅为8.2％5。

面对如此严峻的形势，中国专家共识如何推荐？

《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（修订版）》建议6，CKD贫血患者应常规进行铁状态评估。若有绝对或相对铁缺乏时，应仔细寻找铁缺乏原因，并根据患者的铁状态及时按需补铁。因此，贫血筛查是所有CKD患者初始评估的重要项目。共识对于不同情况的检测频率有不同的建议，但对于透析贫血者，推荐应至少每月筛查一次Hb。

临床上常用血清铁蛋白（SF）作为铁储存状态指标，转铁蛋白饱和度（TSAT）作为铁利用状态指标。

铁剂的补充方案

口服

元素铁mg/d，1～3个月后评价铁状态6。

静脉

初始治疗：

单疗程常为mg（蔗糖铁/右旋糖酐铁，后者引起的过敏反应高于其他静脉铁剂）7。

一个疗程完成后，铁状态未达标，可再重复一个疗程6。

维持治疗：

铁状态达标后，应根据铁状态、对铁剂的反应、Hb水平、红细胞生成刺激剂（ESAs）用量、对ESAs的反应及近期并发症等调整，mg每1～2周1次6。

停药和重启治疗的时机：①推荐CKD患者当TSAT≥50％和（或）SF＞ug／L，应停止静脉补铁3个月，随后重复检测铁指标以决定静脉补铁是否恢复。②TSAT和SF分别降至≤50％和≤ug／L时，可考虑恢复静脉补铁，但每周剂量需减少1／3～1／27。

值得注意的是，接受重组人红细胞生成素（rHuEPO）治疗的患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁、右旋糖酐铁。补充静脉铁剂需要做过敏试验，尤其是右旋糖酐铁8。

优化补铁策略之一

合理选择补铁方式

铁是合成Hb的基本原料。流行病学及临床试验结果证实，CKD贫血患者经常存在一定程度的铁缺乏；铁缺乏是导致ESAs治疗反应低下的主要原因。临床上将缺铁分为三个阶段：储铁缺乏、缺铁性红细胞生成和缺铁性贫血9。

铁供应不足、铁需求及铁丢失增加是造成缺铁性贫血的主要原因10。《铁缺乏症和缺铁性贫血诊治和预防多学科专家共识》指出2，补铁的最终目标是纠正贫血，主要方式为口服或静脉补铁。然而，口服铁剂虽然方便，但并非“总是”有效。

01口服铁剂可显著增加胃肠道不良反应

TolkienZ等的Meta分析显示11：口服铁剂可显著增加胃肠道不良反应。大部分传统口服补铁剂会造成上消化道糜烂性黏膜损伤及恶心、呕吐、上腹不适、腹泻、便秘等不良反应，且吸收率低（10~20%）。这些对胃肠的刺激所产生的副作用，使得患者耐受性不好，影响疗效12-14。

一项纳入96例IDA女性患者的研究显示15，在进行口服铁剂治疗中，有36例发生胃肠道副作用，12例发生副作用但可继续用药，另外24例却因不耐受这些胃肠道副作用而停药，占比为66%。可见，一半以上口服铁剂发生胃肠道副作用的患者，放弃了治疗。

02炎症状态影响口服铁剂的吸收

炎症状态、炎症因子IL-6等刺激肝细胞造成铁调素上调，上调的铁调素与膜铁转运蛋白结合，一方面阻断肠道对铁的吸收，一方面阻断储存铁的巨噬细胞对铁的释放，造成血浆中的铁缺乏。因此炎症状态下，口服铁的作用被炎症阻断，而静脉铁只有在急性炎症和败血症状态下才会儿被阻断，不受炎症状态的影响，因此炎症状态下口服铁剂疗效差或没有反应16。

研究表明当炎症状态下，铁调素升高口服铁剂的应答下降，当高于20ng/ml时，口服铁剂的应答显著下降17。一项研究纳入例患有慢性心脏病贫血患者（慢性炎症状态），口服补充铁剂mg，一天2次，16周。观察贫血症状相关指标，结果发现，患者的最大摄氧量、6分钟行走距离、通气效果等指标治疗前后无明显改善18。而炎症状态下，静脉铁剂的应答良好19。

总之，对于缺铁性贫血患者，口服铁剂仍存在无法满足的临床需求。

03

静脉铁剂较口服铁剂更有临床应用优势

与口服铁剂相比，静脉铁剂可快速补充足够的铁，不受肠道影响，铁蛋白水平短时间内增加且达到较高水平，长期治疗可减少缺铁性贫血复发20。静脉铁剂还可有效增加Hb水平，减少输血需求，改善生活质量3、21。静脉铁剂还可促进红细胞生成，降低ESAs需求量22。

一项随机，对照的多中心研究，对比非透析CKD3~5期患者（Hb≤11g/dL，TSAT≤25％，铁蛋白≤ng/mL）静滴蔗糖铁（总剂量1g，14天）与口服硫酸亚铁（mg每日3次，56天）的疗效。结果显示，静滴蔗糖铁组达到Hb≥11g/dL的患者比例显著高于口服铁剂组；静滴蔗糖铁组42天时Hb平均增量显著高于口服铁剂组（0.7vs0.4g/dL，P=0.）23。

基于此，国内外指南推荐静脉铁剂的适应证，如图1所示2、6、24：

图1：国内外指南静脉铁剂推荐

优化补铁策略之二

主动、高剂量补铁疗效更优且安全性良好

年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）贫血指南发布后，几项备受瞩目的大型临床研究陆续发表，为临床决策带来新启示。例如，FIND-CKD研究是一项横跨20个国家的多中心研究，纳入例非透析CKD伴缺铁性贫血患者，随访时间超过56周。结果显示，高剂量静脉铁剂组有更多患者铁蛋白水平达标，Hb显著升高且Hb值达标患者明显更多，不良反应和严重不良反应两组相似25-27。

PIVOTAL研究是一项，多中心、开放标签、盲终点随机对照研究，研究中来自英国50个中心的例血液透析（HD）患者中（血清铁蛋白＜μg/L，TSAT＜30%），共例HD患者随机分配至主动高剂量IV蔗糖铁或被动、低剂量IV蔗糖铁治疗，随访2~4年，主要终点包括非致死性MI、非致死性卒中、HF住院、或全因死亡的复合终点25、28。结果发现，在维持性血液透析患者中，相比被动、低剂量IV原研蔗糖铁方案，采用主动、高剂量IV蔗糖铁（mg/月）方案更优，血清铁蛋白、Hb快速上升（如图2所示），显著降低死亡、MI、卒中或计划外HF住院风险15%；降低全因死亡和复发心血管事件相对风险达23%。

图2PIVOTAL研究中血清铁蛋白、Hb变化29

铁缺乏是全球贫血的主要原因，尤其CKD患者发生贫血比例更高，更加严重，极大地增加疾病负担。然而，CKD患者的贫血治疗现状不容乐观，面临补铁不足，达标率低的窘境。补铁的最终目标是纠正贫血，静脉补铁可快速补充足够的铁，更快达到Hb目标水平，且不受肠道影响，依从性更高。最新大型临床研究为静脉铁剂治疗方案带来新启示：相比于被动、低剂量IV蔗糖铁方案，主动、高剂量IV原研蔗糖铁方案是更具临床优势，值得临床进一步推广。

小结

参考文献：

1.KassebaumNJ,etal.Blood.　　Jan30;(5):-24.

2.中华医学会血液学分会红细胞疾病（贫血）学组.　　中华医学杂志.　　;98(28):-.

3.Gafter-GviliA,etal.Acta　　Haematol.;(1):44-50;

4.FinkelsteinFO,etal.ClinJ　　AmSocNephrol.9Jan;4(1):33-8;

5.LiY,etal.Medicine　　(Baltimore).Jun;95(24):e.

6.中华医学会肾脏病学分会肾性贫血诊断和治疗共识专家组.　　中华肾脏病杂志.　　;34(11):-.

7.AmJKidneyDis,6,　　47(5Suppl3):S11-S.

8.中华医学会肾脏病学分.中国血液净化,　　7;6(8):-.

9.钱忠明,　　等.　　铁代谢-基础与临床.　　科学出版社.　　0;1,.

10.RaveendranAV,etal.BMHMed.　　J.;6(4):-.

11.TolkienZ,etal.PLoSOne.　　Feb20;10(2):e.

12.Mu?ozM.BloodTransfus.　　Sep;15(5):-.

13.Cancelo-HidalgoMJ.CurrMed　　ResOpin.Apr;29(4):-.

14.毛宇.　　JournalofPharmaceuticalresearch.36(11):-

15.GerekliogluC.PakJMed　　Sci.;32(3):-.

16.GanzT.NEnglJMed.Sep　　19;(12):-.

17.BregmanDB.AmJHematol.　　;88:97–.

18.LewisGD.JAMA.May　　16;(19):-.

19.SteensmaDP.Blood.　　Jun4;(23):-71.

20.KristineJimenez,etal.　　GastroenterolHepatol(NY).Apr;11(4):–;

21.LocatelliF,etal.Nephrol　　DialTransplant.Jun;28(6):-59;

22.MacdougallIC,etal.Kidney　　Int.Jan;89(1):28-39.

23.VanWyckDB,etal.Kidney　　Int.5Dec;68(6):-56

24.KDIGOClinicalPractice　　GuidelineWorkingGroup.KidneyIntSuppl.;2:-;

25.MacdougallIC.IClinKidney　　J.Dec;10(Suppl1):i16-i24;

26.RogerSD.ClinKidneyJ.　　Dec;10(Suppl1):i9-i15;

27.MacdougallIC,etal.　　Nov;29(11):-84;

28.MacdougallIC,etal.AmJ　　Nephrol.;48(4):-.

29.MacdougallICetal.NEnglJ　　Med.;(5):-.

预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

转载请注明：http://www.wangduoduo.net/yqqwpx/7671.html