林善锬教授点评罗沙司他治疗肾性贫血

林善锬?*，殷立平?

医院肾脏病科；南京中医院肾脏科

*通讯作者

年9月12日，关于治疗肾性贫血新药罗沙司他的2篇论文正式发表于《新英格兰医学杂志》（详见《首次！NEJM背靠背发表中国论文，肾脏病贫血新药结果公布》）。我们荣幸地邀请到中华医学会肾脏病学分会原主任委员、医院林善锬教授以及南京中医院肾脏科殷立平教授解读这两篇论文。

慢性肾脏病例在过去20多年全世界各地都有了显著增加，其患病率大多达10%左右，仅中国据统计就约有1.2亿患者。因此，本病已成为全球及我国公共卫生共同的重要问题。

贫血是慢性肾脏病患者常见的并发症之一，临床主要表现为红细胞数目减少，血红蛋白水平降低，携氧能力下降。这些临床表现，以及常伴有的高血压等等因素，很大程度上成为了该病病人高心血管事件以及高死亡率的原因。年人工重组红细胞生成素的临床问世，大大减少了既往仅能应用输血治疗的缺陷，比较有效地纠正了贫血，减少住院率，也大大提高了患者的生活质量，由此曾认为该药的问世是肾性贫血治疗的里程碑事件。但是，随着人工重组红细胞生成素的大量应用，也出现了诸多问题，主要为：部分肾性贫血病人对该药反应低下；治疗期间经常需要依赖静脉注射铁剂；长期或超量使用后患者心血管事件不但未见减少反而增加，由此引起人们对慢性肾病贫血传统发生的机制——“肾脏组织毁损使产生促红细胞生成素细胞减少以致促红细胞生成素减少导致贫血”这一理论产生疑问。近十几年来由于对氧代谢调节研究的突破，人们对慢性肾脏病贫血有了崭新认识，从而提供了探讨新治疗手段的方向。现已明确：机体对低氧的反应主要通过一组因子即低氧诱导因子来调节。低氧出现可以快速启动低氧诱导因子1α，从而与在细胞核内原位存在的低氧诱导因子β相结合，进而转录出多种可以对抗低氧损害的基因，产生出相应应对低氧后果的蛋白。其中包括：促红细胞生成素及其受体，以及提高与铁代谢密切相关的蛋白如转铁蛋白及其受体、抑制阻碍铁从细胞内转移出胞外的铁调素等等；与此同时，一旦低氧解除，机体中另一关键酶——脯氨酸羟化酶（PHD）迅速对低氧诱导因子1α上的特殊部位羟基化，使该作用迅速消失。通过阻断PHD既可以不增加低氧，又可以保留对抗低氧时转录出的诸多克服低氧的多种蛋白，起到全面纠正组成慢性肾病贫血的各种原因的理想结果。近年来，人们也已经认识慢性肾脏病贫血不单是红细胞生成素产生过少，还同时是在慢性肾脏病环境下许多参与正常造血的多种因素代谢异常综合的结果。罗沙司他就是根据该认识设计出的一种通过抑制脯氨酰羟化酶达到纠正该病贫血的药物。日前，《新英格兰医学杂志》报道了两项在中国进行的罗沙司他的3期临床试验结果[1,2]。一项试验是对透析前患者的随机试验。在此试验中，名慢性肾脏病患者以2:1的比例被随机分成试验组和对照组。试验分为两个阶段，首先是为期8周的双盲阶段，患者每周口服3次罗沙司他或者安慰剂。然后在为期18周的开放标签治疗期，所有患者都接受罗沙司他治疗。结果表明，在双盲阶段，与服用安慰剂的患者相比，服用罗沙司他的患者的血红蛋白有显著提高。在后续开放标签阶段，试验组的血红蛋白水平基本维持不变，而对照组的血红蛋白也有了明显提高。另外一项试验是对透析患者的开放标签的对照试验。在此试验中，名患者以2:1的比例被分为试验组和对照组。在为期26周的治疗阶段，试验组口服罗沙司他，对照组采用肾性贫血的标准药物阿法依泊汀。结果证明，罗沙司他对透析患者的治疗不劣于阿法依泊汀。这两项3期临床试验以及在其他地区进行的更大规模的试验结果表明，以罗沙司他为代表的脯氨酰羟化酶抑制剂在治疗肾性贫血中有着独特的优势。具体表现在以下方面：第一，罗沙司他的作用机制模拟了人体在低氧情况下的自然生理反应，通过综合纠正慢性肾脏病贫血机制在几近生理水平的情况下促红细胞生成素水平，同时纠正晚期慢性肾脏病贫血出现的多种铁代谢障碍，从而达到有效纠正贫血、避免了大剂量人工重组促红素所导致的副作用如高血压、血栓形成等，因此是完全不同于传统对慢性肾脏病贫血认识和治疗的新一类药物。由于该药可以口服，避免了注射，可以提高患者的药物依从性，尤其对腹膜透析和透析前患者更具有优势，同时避免了长期注射药物容易造成的细菌感染，肌肉僵化等现象，也有利于大量在我国基层此类病患的治疗。第二，罗沙司他的治疗效果不受炎症的影响，而红细胞生成刺激因子对有炎症的肾性贫血患者的疗效不佳。罗沙司他疗法无需额外补铁，避免了过量补铁，特别是静脉补铁所造成的的风险；在临床试验的周期内，罗沙司他治疗未产生包括心血管在内的严重不良事件，表明罗沙司他的安全性良好。诚然，由于低氧诱导因子调节的下游基因数目众多，涉及能量代谢，血管再生，细胞增生与迁移等多方面重要进程，同时，目前临床试验的随访时间较短，因此，罗沙司他治疗的长期影响尚不明确，特别是对潜在的肿瘤产生风险和多大程度减少心血管事件的风险等等，都还需要我们长期使用并进行持续

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