EBMT基因疗法Beti

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年第47届欧洲血液与骨髓移植协会年会（EBMT）于近期召开，会上公布多项基因疗法BetibeglogeneAutotemcel（beti-cel）治疗输血依赖性地中海贫血（TDT）的长期随访研究结果。小编将主要内容整理如下，供广大读者参考。

口头报告5-4：Beti-cel基因疗法治疗TDT：LTF-研究6年随访结果

基因疗法beti-cel治疗TDT的主要目的是使患者能够终生稳定地产生功能性成人血红蛋白（Hb）、维持输血独立性（TI）、改善红细胞生成。目前已完成的I/II期研究（HGB-、HGB-）和正在开展的III期研究（HGB-、HGB-）中纳入了60例TDT患者接受beti-cel治疗。III期研究中85%（23/27）接受随访的患者和I/II期研究中64%（14/22）接受随访的患者达到TI（加权平均Hb≥9g/dL、12个月内未输注pRBC）。经过2年的随访后，研究中患者纳入一项为期13年的长期随访LTF-研究（NCT）。在此公布LTF-研究经过6年随访后的中期结果。01研究方法研究使用BB慢病毒载体转导自体CD34+细胞，经白消安骨髓细胞清除后输注。相比于I/II期研究，III期研究对药品生产工艺进行改进。由研究人员进行螯合或静脉切开术输注beti-cel后的铁管理。02研究结果截至年3月3日，LTF-研究纳入32例（I/II期研究22例，III期研究10例）患者接受beti-cel治疗，患者中位年龄20岁（范围：12-35岁），中位随访49.1个月（范围：23.3-71.8个月）。研究中获得TI的患者（I/II期研究14/22例，III期研究9/10例）TI中位维持39.4个月（范围：19.4-69.4个月）。最后一次随访时，I/II期研究中获得TI的14例患者加权平均Hb为10.4g/dL（范围：9.4g/dL-13.3g/dL），III期研究中获得TI的9例患者加权平均Hb为12.5g/dL（范围：11.9g/dL-13.5g/dL）。74%（17/23）获得TI的患者在中位输注12.7个月（范围：1.7-25.0个月）后重新开始铁螯合，随后53%（9/17）重新开始铁螯合的患者停止螯合。30%（7/23）的患者接受放血，其中3例患者接受螯合。获得TI的患者由于高输血和骨髓细胞清除前后的螯合，beti-cel输注后肝脏铁浓度（LIC）随着时间的推移降低，基线LIC升高的患者降低幅度更大（如下图）。Beti-cel输注2年后未出现Beti-cel相关不良事件，严重不良事件包括低促性腺激素、异位妊娠、胆囊壁增厚和息肉、菌血症、中性粒细胞减少、重度抑郁（各1例）。最后一次随访时，所有患者均存活，未出现复制能力慢病毒的相关报道。第6-60个月的插入位点分析显示，独特插入占所有插入＜30%，提示多克隆造血和无克隆优势。最近一次评估中未出现占比超过11%的整合位点。03研究结论研究结果显示了beti-cel基因治疗6年后，TDT患者输血独立性和有效铁减少的持续性。输注2年后未出现beti-cel相关的不良事件和多克隆载体整合，体现了beti-cel良好的安全性。

口头报告4-1：Beti-cel治疗TDT患儿：III期HGB-研究和HGB-研究中期结果

III期HGB-研究（非β0/β0基因型；NCT）和III期HGB-研究（β0/β0、β0/β+IVS-I-、β+IVS-I-/β+IVS-I-基因型；NCT03009）均展现出了基因疗法beti-cel治疗成人患者的疗效。现将研究中患者范围扩大至18岁以下的患者，报告了beti-cel治疗TDT患儿的中期随访结果。01研究方法研究使用BB慢病毒载体转导自体CD34+细胞，经白消安骨髓细胞清除后输注。HGB-研究的主要终点和HGB-研究的次要终点为TI。02研究结果截止年3月3日，研究共纳入24例患儿接受beti-cel治疗，中位随访15.5个月（范围：1.1-29.5个月）。24例患儿中13例患儿年龄＜12岁（HGB-研究8例，HGB-研究5例），最年轻的患儿4岁（2例）（如下图）。年龄＜12岁的4例患儿和年龄≥12岁的9例患儿获得TI，TI中位持续时间为14.9个月（范围：12.2-21.6个月）。TDT患儿获得TI的比例与成人TDT患者接近（87%[13/15]VS83%[10/12]）。年龄＜12岁患儿加权平均Hb为10.1g/dL（范围：9.4g/dL-10.3g/dL），年龄≥12岁患儿的加权平均Hb为11.4g/dL（范围：9.5g/dL-12.8g/dL）。最近一次随访时，这部分患儿基因治疗后HbAT87Q水平分别为6.8g/dL（范围：5.1-9.2；n=4）和9.3g/dL（范围：8.0-10.9；n=9）。研究中≥3例患儿中发生的≥3级非血液学不良事件包括口腔炎（n=14）、中性粒细胞减少（n=12）、食欲减退（n=5）、鼻出血（n=4）、丙氨酸转氨酶升高（n=3）、缺氧（n=3）、发热（n=3）。2例年龄≥12岁的患儿发生4级静脉闭塞性肝病，1例年龄＜12岁患者发生1例2级不良事件。所有不良事件均通过defibrotide治疗缓解，未出现复制能力慢病毒的相关报道。所有患儿均进行多克隆载体整合，最近一次随访时，未出现占比超过3%的整合位点。03研究结论Beti-cel在不同基因型的TDT患儿中获得了与成人TDT患者相似的TI率，beti-cel对各年龄的TDT患者均为可行的治疗选择。该治疗方案的安全性与白消安骨髓细胞清除一致。

参考来源：

1.F.Locatelli,J.Kwiatkowski,M.Walters,etal.Durablecliniclout

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