跟着黄洁平主任,一起学习肾性贫血的诊疗新

今年世界肾脏病日的主题是「从肾脏病的预防到诊断、治疗，人人享有肾脏健康」。肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）主要并发症之一，其发病率高，危害巨大，而目前治疗达标率低。提升对CKD患者慢性贫血的认识、改善其诊疗水平刻不容缓。广东医院黄洁平主任医师做客丁香园，深入浅出地解析了CKD患者慢性贫血诊治的最新观点。

肾性贫血的发病率及危害

CKD现已成为全球重要的公共健康问题，全球CKD平均患病率为13.4%，中国患病率约为10.8%，照此估计，全国约有1.31亿CKD患者。超过50%的CKD患者合并贫血，从CKD1期到5期，贫血患病率逐渐增高，到CKD5期患者，贫血患病率达到90%以上。在透析患者中，贫血患病率更高达98.2%。

心血管疾病是CKD3～5期患者主要的致死原因。贫血是CKD患者发生心血管风险的重要危险因素。血红蛋白（HB）低于10g/dl的患者的心梗和心衰的风险都会显著增加，冠状动脉重构风险也有所增高。在透析人群中，HB每下降1g/dl，新发和复发的心衰的风险增加18%。贫血还会增加CKD患者的死亡率、心血管住院率和终末期肾脏病及卒中发生率。

肾性贫血危害严重，但目前各国肾性贫血治疗的达标率并不令人满意。据国际透析预后与实践模式研究(DOPPS)研究的数据，贫血达标率最好的是法国、美国和德国。中国透析患者的HB达标率只有42%，超过1/3的透析患者HB水平低于10g/dl。在接受治疗的中国CKD患者中，HB达标率也只有34%左右。

肾性贫血的治疗现状不容忽视

传统认为促红细胞生成素（EPO）不足及铁缺乏是CKD发生贫血的主要原因。肾脏本身分泌EPO。当发生慢性肾功能不全时，EPO发生减少。铁缺乏主要与CKD患者有微炎状态、铁吸收减少、EPO影响铁代谢平衡，以及因鼻衄和/或消化道出血等导致失血有关。

因此，EPO和铁剂成为肾性贫血的主要治疗手段。在30年的临床应用中，促红细胞生成刺激剂（ESA）和铁剂经历了多种优化和改进，一度成为对抗CKD贫血的主要武器。二者通过升高Hb水平，可以降低输血需求，改善患者生活质量，降低脑梗、心衰的发病率和患者住院率及死亡率。

在病情允许的情况下，肾性贫血患者应尽量避免输注红细胞，以减少输血反应的风险。对于适合器官移植的患者，在病情允许的情况下，应避免输入红细胞，以减少发生同种致敏的风险。

目前CKD贫血治疗仍存在挑战。输血治疗存在溶血反应、发热反应等风险。外源性补充铁剂，可有胃肠道副作用，静脉补铁又可能增加感染风险和心血管不良事件及死亡风险。ESA可能会带来高血压、心脑血管事件和死亡风险的增加。

肾性贫血治疗的新靶点——HIF

低氧诱导因子（HIF）和氧感应是科学史上的一次重大突破，开启了CKD贫血治疗的新纪元。三位发现HIF和氧感应的科学家于年获得拉斯克奖之后，于年获得诺贝尔生理学奖。

HIF是一种转录因子，主要在肝脏形成，通过氧感受调节EPO水平。正常条件下，肾脏内的氧感由HIF启动。在有氧条件下，HIF-α迅速被脯氨酰羟化酶（PHD）羟化并最终被蛋白酶体降解。低氧条件下，HIF-α不被羟化，和HIF-β结合成二聚体，发挥功能，导致EPO生成，红细胞生成增加。而CKD患者肾脏氧感应受损，HIF反馈回路受损，使得EPO生成障碍，导致发生贫血。

HIFPHD抑制剂（HIF-PHI）通过多重作用机制，包括铁调素、EPO受体、转铁蛋白受体等导致自身EPO增加，从而使红细胞生成，纠正CKD贫血。

HIF-PHI用于治疗CKD肾性贫血存在多重优势。优势一是模拟生理性低氧反应，从而促进内源性EPO的产生。优势二是可以口服给药，非常便利，从而有效纠正透析患者CKD贫血。优势三是可以有效降低铁调素的水平，改善患者的贫血状态，也可以改善铁代谢指标。试验期间，罗沙司他可以提高患者转铁蛋白的水平和总铁结合力，从而使患者的平均血清铁水平维持稳定。

慢性肾脏病患者普遍存在微炎症状态，炎症细胞因子通过直接抑制红系祖细胞及上调铁调素，从而影响铁代谢，而导致EPO抵抗。而罗沙司他的疗效和剂量不受炎症状态的影响。

年12月17日，罗沙司他作为一类新药，通过优选审批程序，被国家药品监督管理局正式批准用于治疗透析患者的肾性贫血，成为首个治疗肾性贫血的口服小分子HIF-PHI新药，并已被纳入年国家医保目录，使其可以惠及更多的肾性贫血患者。

中国半数以上的CKD患者合并贫血。贫血危害巨大，会导致患者的死亡率、心血管住院率、终末期肾脏病及卒中的增加，降低患者的生存率。目前主要的治疗方式是EPO、铁剂甚至输血，但这些治疗方式存在一定的局限性。基于创新机制研发的HIF-PHI可综合调控内源性EPO的生成，促进铁的利用、吸收，从而纠正CKD患者贫血，疗效不受炎症状态影响，且无需静脉补铁，并有效降低铁调素，改善多种铁代谢参数，口服制剂服用便利，其登陆中国并被纳入医保目录，成为我国CKD患者改善肾性贫血的一大福音。

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图片来源：专家提供

责任编辑：刘宁

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